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肿瘤的发生和发展与细胞应答氧化应激的不同反应密切相关,可有效淬灭氧化应激

发布时间 : 2020-03-26 22:55    点击量:

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活性氧(ROS)是近年来基础医学和生命科学领域研究的热点。大量研究发现,ROS不仅参与细胞凋亡、坏死,还可参与细胞间信号转导,影响基因的表达,从而促进细胞的增殖分化,导致细胞凋亡减少或增殖过度而易引发肿瘤。可见,通过探讨ROS在肿瘤发生、发展及治疗中的作用,有望为肿瘤防治打开新的视野。

12月8日,中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所宋海云研究组与中国科学院上海应用物理研究所樊春海研究组合作的研究论文Dietary Iron Oxide Nanoparticles Delay Aging and Ameliorate Neurodegeneration in Drosophila 在线发表于《先进材料》(Advanced Materials),该研究通过探索纳米四氧化三铁的生物学效应,发现其在延缓衰老和缓解神经退行性疾病方面的潜在功效。 具有纳米尺度的材料经常拥有与宏观物质截然不同的物理性质或化学性质,因此,纳米材料在多个领域备受关注。纳米四氧化三铁在生物医药领域常被用于药物载体或热疗手段,具有较好的生物相容性。 该团队研究人员在实验中发现,纳米四氧化三铁在细胞中展示了一种类似过氧化氢酶的活性,能将双氧水分解为水和氧气。双氧水是细胞内活性氧分子(reactive oxygen species,ROS)的主要来源之一。超出生理浓度的ROS会造成氧化应激(oxidative stress),诱导细胞死亡,并与代谢性疾病和神经退行性疾病(如帕金森症、阿尔兹海默症)的发生和发展以及个体衰老有密切关系。 为进一步研究纳米四氧化三铁的生物学效应,研究人员在各种细胞模型和体内模型中检验了纳米四氧化三铁的抗氧化性能。在细胞实验中发现,摄入细胞内的纳米四氧化三铁在一定剂量范围内能显著降低由双氧水或神经毒素诱导的ROS水平上升和细胞凋亡。摄入含纳米四氧化三铁食物的果蝇在老年阶段具有比对照组更强的运动能力,平均寿命也显著延长。此外还发现,摄入含纳米四氧化三铁的食物能显著改善阿尔兹海默症果蝇模型的症状。该模型在果蝇神经系统中过量表达人的Abeta蛋白,虽然不影响果蝇的发育,但会导致成年果蝇逐渐丧失行动能力和过早死亡。 研究表明,纳米四氧化三铁能够缓解由外界刺激、衰老或基因功能异常造成的氧化应激,在对抗代谢性疾病、神经退行性疾病和衰老方面有潜在的治疗用途。 该研究得到国家科技部、国家自然科学基金委、中国科学院和上海市科委的资助。图片 2纳米四氧化三铁的体内效应

从普通煤中提取的石墨烯量子点可能是患有创伤性脑损伤,中风或心脏病的人的有效抗氧化剂的基础。他们在受伤后淬灭氧化应激的能力是莱斯大学,得克萨斯AM健康科学中心和休斯敦德克萨斯大学健康科学中心(UTHealth)麦戈文医学院科学家的一项研究的主题。

由超氧离子、过氧化氢和羟自由基组成的ROS是细胞代谢的副产品,主要来源是线粒体和质膜。长期以来,人们把ROS致病的原因解释为氧化应激造成的氧化损伤,即ROS对细胞内大分子发生氧化,破坏了大分子的正常功能,进而造成对细胞的损伤甚至带来死亡。过去十多年间,这一领域对ROS作用的概念更新给细胞“氧化应激”的定义带来重大改变,即细胞应答这类应激的后果可以因应激程度而异:轻度氧化应激往往造成促进存活、增殖、分化等适应性变化,重度氧化应激则造成增殖阻滞、衰老、凋亡和坏死等损伤性变化。

量子点是足够小的半导体材料,以显示仅出现在纳米级的量子力学性质。水稻化学家James Tour,AM神经学家Thomas Kent和UTHealth生物化学家Ah-Lim Tsai及其团队发现生物相容性点,当用普通聚合物修饰时,是对身体自身超氧化物歧化酶的有效模拟,这是一种保持氧化应激的天然酶之一。在检查。

肿瘤的发生和发展与细胞应答氧化应激的不同反应密切相关。现已明确的环境致癌因素包括化学致癌物、电离和紫外辐射、病毒、细菌,都能使细胞中的ROS升高。大量原发肿瘤和肿瘤细胞系ROS都比它们来源组织的正常细胞升高;肿瘤细胞内部代谢率高、癌基因活化、生长活跃和微环境中炎症、低氧和反复缺血-再灌注都使它们存在持续的氧化应激,其存活、增殖、侵袭、转移等恶性表型都依赖升高的ROS,而各种化疗、放疗、光动力学疗法则又都依赖进一步升高ROS而杀死或遏制肿瘤细胞。在这些不同程度的氧化应激过程中,细胞发生了蛋白质修饰、信号转导途径和基因表达格局的调整。这些可能是比ROS损伤DNA更重要的机制,决定着ROS对肿瘤细胞命运的影响。

但是因为天然抗氧化剂可以被活跃的氧气物质(ROS)快速生成而不堪重负,这种活性氧物质可以治愈损伤,该团队多年来一直在努力研究快速注射活性纳米材料是否可以限制这些自由基能够抵抗这些自由基导致健康的细胞。

基于对ROS的研究,科学家们探讨了一些抗癌策略。

三人组早期的一项研究表明,用聚乙二醇(PEG)修饰的亲水簇可以提高其溶解度和生物稳定性,可有效淬灭氧化应激,因为单个纳米粒子具有中和数千种ROS分子的能力。

1、降低活性氧的抗肿瘤策略

用煤衍生的量子点代替我们早期的纳米颗粒使得生产这些潜在的治疗材料变得更加简单和便宜,Tour说。它为更容易获得的疗法打开了大门。

某些抗氧化剂,例如维生素E和硒的摄入可以延缓肿瘤发生,但是,组合摄入某些抗氧化剂的效果却并不良好。一项中国的研究称,摄入维生素E可以降低罹患肝癌的风险。与之相反,摄入β-胡萝卜素和维生素A却会增加罹患肺癌的风险。另一项研究称,硒的摄入可以对抗前列腺癌,但是,进一步研究发现,这仅仅应用于高浸润性的恶性肿瘤中,且它的应用依赖于特殊的遗传突变。这些研究说明,抗氧化剂延缓癌症发生的机理是复杂的,如何使用需要进一步评估。

对细胞系的测试显示,普通煤的PEG和石墨烯量子点的混合物与早期材料一样有效地阻止超氧化物和过氧化氢的损害,但点本身比带状簇更像盘状。

2、升高活性氧的抗肿瘤策略

结果发表在美国化学学会期刊ACS Applied MaterialsInterfaces上。巡回实验室于2013年首次从煤炭中提取量子点,并报告了它们在医学成像,传感,电子和光伏应用方面的潜力。随后的研究表明它们如何针对特定的半导体特性进行设计。

由于肿瘤细胞内的活性氧水平较正常细胞高,因此,肿瘤细胞对活性氧的累积会更敏感。影响活性氧代谢的药物通常会影响两条主要的抗氧化途径,包括还原型谷胱甘肽途径和硫氧还蛋白途径。进一步了解这些代谢通路会帮助我们制定更好的抗癌策略,进而减少药物的副作用,降低癌细胞对药物的抗性。该策略包括了:利用抗肿瘤药物提高肿瘤细胞中的活性氧水平,如铂类化合物和蒽环类抗生素的使用会诱导体内产生极高水平的活性氧;通过诱导内质网压力调控活性氧水平的药物;通过作用于代谢通路,调控活性氧水平的药物。

在这项新研究中,研究人员评估了这些点的电化学,化学和生物活性。Rice实验室从廉价的烟煤和无烟煤中化学提取量子点,用聚合物对其进行改性,并测试它们对来自啮齿动物的活细胞的能力。

基于ROS的抗癌策略,实际上就是打破活性氧在生物体内的动态平衡,进而引发肿瘤细胞死亡或者凋亡的一种方法。当前对肿瘤的治疗,已经深入到了分子水平,研究中试图从分子水平寻找治疗肿瘤的靶点。但是,各种细胞中肿瘤谱的异常使得分子治疗显得尤为艰难。尽管癌细胞相对于正常细胞有多种突变,但癌细胞的活性氧水平相对于正常细胞是显著提升的。通过影响与代谢相关的因子或者与代谢相关的通路,就可以相对便捷地杀死肿瘤细胞。如果与临床上的抗肿瘤药物联合使用,有可能有更好的效果。但不置可否,这种方法也有一定的副作用,升高或者降低ROS水平的治疗策略也相当于一种人工选择。因此,能否找到更好的抗癌策略,对于基础研究和临床运用都非常重要。

结果显示,不同浓度的量子点剂量在保护细胞免受氧化方面非常有效,即使在研究人员向细胞培养皿添加破坏性过氧化氢后15分钟后剂量延迟。

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盘状3-5纳米沥青量子点小于10-20纳米无烟煤点。研究人员发现,对于两种类型的颗粒,保护水平都是剂量依赖性的,但是较大的无烟煤衍生点在较低浓度下保护了更多的细胞。尽管它们都在细胞中起作用,但在体内,较小的细胞更有效,Tour说。较大的人也很难进入大脑。

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