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HIV整合到这些细胞的DNA中,他们的方法可以轻松准确地测量构成HIV库的稀有

发布时间 : 2020-03-26 22:51    点击量:

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寻找艾滋病治疗方法

匹兹堡,2019年7月15日 - 即使经过近十年严格的艾滋病毒治疗,在艾滋病病毒感染者的全国临床试验的一半参与者的脑脊液中也可以找到躲避病毒的细胞。据“临床调查杂志”今天发表的一项分析显示,这些参与者认知缺陷的可能性高于没有细胞在其脊髓液中携带HIV的同龄人。

由美国国立卫生研究院资助的科学家开发了一种新的检测方法,可以准确,轻松地计算构成HIV储存库的细胞,这是HIV治愈的顽固障碍。这一进展将使那些试图消除艾滋病病毒库的研究人员能够清楚地了解他们的策略是否有效。该研究得到了美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所(NIAID)的支持。

文/HIVnews

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HIV储库由含有编码HIV蛋白的DNA分子的感染细胞组成。这些细胞已经进入静止状态,在这种状态下它们不会产生病毒的任何部分。科学家们发现HIV DNA或原病毒内部静息细胞通常很缺陷,不能产生新的病毒颗粒。然而,大多数可用于测量HIV储库的工具无法区分完整的原病毒,这些原病毒可以从大量过多的有缺陷的原病毒中复制出来。

到目前为止,已经证明HIV几乎不可能从人体中根除,因为病毒整合到长寿的免疫系统细胞中并且在这些细胞中保持多年的休眠状态。在大多数病毒感染中,免疫系统识别受感染的细胞并杀死这些细胞。在一些病毒感染,如单纯疱疹,乙型肝炎和HIV,病毒感染是难以在免疫系统达到的细胞或自身整合到细胞的遗传物质以这样的方式它无法删除。

由匹兹堡大学医学院,耶鲁大学和北卡罗来纳大学的科学家领导的该研究可能有助于解答为什么艾滋病病毒控制良好的人仍然会遇到记忆力,注意力和完成复杂任务的能力问题。 。它还指出了一种重要的大脑病毒库,在临床试验中不可忽视。

由约翰霍普金斯大学医学院的医学博士Robert F. Siliciano领导的一个小组分析了来自28名HIV感染者的400多种HIV病毒的DNA序列。在这些原因中,科学家们绘制了两种类型的缺陷:缺失和致死突变。然后研究人员开发出具有战略意义的遗传探针,可以区分已删除或高度突变的HIV病毒和完整的HIV病毒。最后,科学家开发了一种基于纳米技术的方法,用这些探针一次分析一种原病毒,以确定样品中有多少原病毒是完整的。

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“我不知道一种传染病在大脑中比在身体其他地方更容易治疗,”资深作者,皮埃特传染病科教授兼主任John Mellors博士说。“很难瞄准潜伏在大脑中的感染,艾滋病毒可能不是一个例外。我们在寻求艾滋病治疗方面为我们做了工作,但知道只有一半的战斗,所以我是谨慎乐观。“

研究人员证明,他们的方法可以轻松准确地测量构成HIV库的稀有,完整的原病毒数量。希望这种新方法能够加快艾滋病研究的速度,让科学家能够轻松量化个体中必须消除以达到治愈的前列腺内注射的数量。

图片:HIV

许多接受长期治疗的人继续在少数血细胞中携带HIV DNA。当停止治疗时,这些细胞可以引起活动性感染的复发,因此清除所有HIV DNA的身体一直是开发治疗方法的重点。然而,在中枢神经系统中持续存在HIV细胞

艾滋病毒库

  • 特别是在脑和脊髓周围的脑脊液中 - 并未得到充分认识。

HIV主要感染CD4 + T淋巴细胞,树突细胞和巨噬细胞。这些是负责识别病原体并清除病原体的免疫系统细胞。HIV整合到这些细胞的DNA中。大多数受感染的细胞都是短命的,如果抗逆转录病毒疗法阻止HIV复制,它们很快就会死亡。

在美国国立卫生研究院(NIH)艾滋病临床试验小组的资助下,该研究小组检查了69名患者的脑脊液,所有患者均接受了抗HIV治疗,平均为9年。检测HIV的非常敏感的方法显示,几乎一半的参与者在脑脊液中发现的细胞中携带病毒DNA。其中,30%符合认知障碍标准,而脑脊液中没有HIV细胞的人则为11%。

然而,一些免疫系统细胞在被激活之前变得休眠。这些是中央记忆CD4细胞。它们特别持久,可以存活到晚年。

研究人员强调,这些细胞的存在并没有明显引起认知障碍,并且可能有多种解释。例如,在携带HIV的细胞组中,神经系统中原始感染的水平可能更高,或者在HIV感染早期,在抗HIV之前可能已经开始出现认知问题。治疗开始了。

当中枢记忆CD4细胞被激活时,产生新的HIV病毒拷贝,其反过来激活其他细胞。如果人们停止服用抗逆转录病毒疗法,导致艾滋病病毒迅速反弹至治疗前水平,大多数情况下都会发生这种情况。

Mellors指出,尽管尚无治疗方法可以清除脑脊髓细胞的HIV,但这一发现仍有潜在的临床应用价值。意识到HIV感染之间的潜在联系,即使控制良好,也存在认知问题,可以帮助医生跟踪可能需要额外监测的患者。

这些细胞被描述为潜伏感染并形成所谓的HIV储库。储库细胞集中在淋巴结,肠和脾中,但也可以在脑,肾和其他组织中发现。

共同主要作者Serena Spudich,医学博士,Harry M. Zimmerman博士和Nicholas博士以及耶鲁大学神经病学教授Viola Spinelli指出,未来的临床试验将需要建立一个脑脊髓HIV储库的原因。与认知能力下降有关,并确定是否可以消除这种水库,如果这样做可以改善艾滋病病毒感染者的神经认知功能。

科学家们在试验中检测身体内,以确定和计算所有HIV感染的细胞,作为障碍的治愈艾滋病之一是,科学家不能确定在体组织中含有HIV感染的细胞,所以不知道他们是否正在检查在所有正确的地方根除病毒。还需要更可靠的测试。例如,尽管许多细胞可能含有HIV DNA,但目前尚不清楚这种DNA是否总能形成能够引发新HIV产生的完整病毒序列。

最近的估计表明,在2000亿CD4细胞中有100,000到1000万个CD4 T细胞被潜伏感染并在体内形成HIV储库。但是,可以在其他细胞中发现可以产生新病毒粒子的HIV DNA,科学家正在进行测试,以识别和计算体内所有HIV感染细胞。

HIV感染细胞的储库在HIV进入体内的几周内就会建立起来。有证据表明,感染后很快开始治疗会限制水库的大小,尤其是婴儿,这可能会增加未来治愈艾滋病毒的机会。

潜伏感染的细胞只能通过检测HIV DNA检测到,并且不会通过用于监测治疗的病毒载量测试检测到。

潜在的治愈策略

正在探索几种治疗艾滋病的策略

一种策略是寻求从身体中彻底根除艾滋病毒,有时称为消毒治疗。如果不更好地了解艾滋病毒如何在体内不被发现和不受到免疫系统影响而持续存在,这一目标可能难以实现。

消除体内艾滋病毒可能需要结合:

能够在多种细胞类型中“唤醒”HIV而不会引起危险炎症的安全药物(延迟逆转剂,如HDAC抑制剂)。

可以杀死HIV感染细胞的药剂。

可以设计产生抗感染细胞的技术,例如基因治疗(锌指核酸酶或CRISPR)。

另一个策略是实现功能性治疗,其中HIV不会从体内消除,而是由免疫系统控制,而无需抗逆转录病毒治疗或其他正在进行的药物治疗。这个目标有时被称为缓解,这个术语是从癌症治疗中借来的。在这种情况下,缓解意味着不受艾滋病毒复制的影响,因为艾滋病毒水平是否会反弹总是存在不确定性。

“部分缓解”是指在HIV反弹之前没有HIV复制的延长期。这将是一种功能性治疗方法,使人们能够长期避免接受艾滋病毒治疗,但在其余生中则不会。可能需要加强剂量。

为了实现功能性治愈,可能需要采用多种方法:

使用在潜伏感染细胞中“唤醒”HIV的药物减少HIV储库的大小。

或者,使用可以识别潜伏感染的细胞成为永久潜伏状态的药剂,以便含有HIV的细胞永远不会“醒来”。

通过治疗性疫苗改善HIV特异性免疫应答,该疫苗将“清除”任何残留的HIV复制或刺激产生旨在抑制最广泛的HIV病毒的抗体(称为“广谱中和抗体”)。

定期输注广谱中和抗体或输注遗传修饰的细胞以产生广谱中和抗体。

通过基因工程修改细胞使其具有抵抗性,保护细胞免受感染。

这两种方法都需要类似的技术,因此消除艾滋病毒或实现缓解的努力将相互支持。对于少数人来说,根除可能是可以实现的,但对于大多数的人群而言,缓解可能是可行的。

报告的艾滋病治愈或缓解病例

第一个严格调查的治愈病例是Timothy Ray Brown,他在2006年接受了干细胞移植治疗白血病,在癌症治疗期间停止了抗逆转录病毒治疗,随后在许多高度敏感的测试中没有显示出HIV的痕迹。研究人员认为他清除了HIV,因为癌症治疗同时消除了HIV感染的T细胞,干细胞移植使他的身体重新填充了抗HIV感染的细胞。由于免疫系统细胞缺乏CCR5受体,干细胞供体对HIV感染具有天然抗性。

第二例,其中一名患者接受了具有天然抗感染能力的供体干细胞移植,作为霍奇金淋巴瘤治疗的一部分,于2019年报告。患者在移植后16个月停止了抗逆转录病毒治疗,此时他们所有的CD4细胞缺乏CCR5受体,并且在停止治疗后至少18个月没有经历过病毒反弹。我们需要等待更长时间,然后才能确定像Timothy Ray Brown一样明确表示这个人已经治好了。

研究人员强调,这些都是不寻常的病例,并且试图在接受癌症治疗的其他人中复制它们的做法未能成功。干细胞移植对于接受者而言是危险的,并且对于没有癌症的人而言不是合适的治疗形式。

还报告了其他一些病例,其中HIV DNA在任何检测中都检测不到,但HIV随后反弹。最广泛报道的是美国一名婴儿,其出生后不久就接受了抗逆转录病毒治疗。由于母亲和婴儿停止参加诊所,治疗在18个月后停止。五个月后,当母亲和婴儿返回诊所时,HIV DNA检测不到,并且在病毒载量反弹发生前27个月仍无法检测到HIV。

在感染后很快开始抗逆转录病毒治疗后,也发现少数成年人控制了艾滋病毒治疗。法国的许多人现在已经停止治疗平均8年没有病毒反弹,尽管他们的HIV DNA水平仍然很低。对几项研究的回顾表明,感染后很快就能治愈的九个人中可能就有一个人可以在没有治疗的情况下控制艾滋病病毒至少一年,而另一项研究则认为该比例可能低于二十分之一。

病毒控制治疗的原因尚不完全清楚。学习如何在更大比例的人群中以及在感染后不能立即开始治疗的人群中重现这种状态是治疗研究的主要目标。

治疗研究试验参与者的潜在风险

最终,艾滋病治愈试验可能导致个体被治愈艾滋病毒或长期缓解。但这些结果可能只是在许多试验参与者未治愈或不能长期缓解发生后产生的。

参加试验可能会使人们面临风险。目前,由于我们缺乏可以检测到少量具有可行HIV的储库细胞的敏感测试,因此明确测试某人治愈的唯一方法是让他们停止ART中治疗。但几乎所有旨在测试停止治疗效果的“分析治疗中断”都会导致病毒反弹,从而导致更大的HIV储库,并使人们面临不受控制的HIV的负面影响。这些包括炎症,更高的心脏病风险,免疫抑制和对性伴侣的感染。甚至不知道没有抗逆转录病毒药物的长期艾滋病毒抑制是否比抗逆转录病毒治疗是否更有害。对没有开始抗逆转录病毒治疗而无法检测病毒载量的“精英控制者”的研究表明,一些人仍然患有炎症和微妙的免疫损伤,但这可能不是接受抗逆转录病毒治疗后控制者发生的情况。

对于大多数人来说,参与艾滋病治疗研究的主要好处是他们正在为科学研究做出贡献。与此同时,抗逆转录病毒治疗在控制艾滋病毒方面非常有效,并且可以让人们享受接近正常的预期寿命。

参考资料

AIDSmap Factsheet The search for an HIV cure

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